Rođena je 20. ožujka 1958 u američkoj saveznoj državi Georgiji, kao kćer kućanice i farmera. Studirala je glumu na Carnegie Mellon University u Pittsburghu, nakon čega se seli u New York City gdje je živjela s frendicom, također fenomenalnom glumicom -Frances McDormand. Slučajni susret s dramaturginjom kada su ostale zajedno zarobljene u dizalu, Holly Hunter dovodi do uloge na Broadwayu ali i off-broadway uloge u predstavi The Miss Firecracker Contest. "Bilo je to negdje početkom 1982., na 49. ulici između Broadwaya i 8. avenije", prisjećala se Hunter u intervjuu. "Bile smo zarobljene 10 minuta, ne duže. U stvari imale smo lijep razgovor. Bile smo samo nas dvije."cheeky

Nakon preseljenja u Los Angeles, glumila je u TV filmovima prije dodjeljivanja manje uloge u filmu Swing Shift. Iste godine ostvaruje svoju prvu suradnju s timom braće Coen u Suvišna okrutnost, kao snimljeni glas na telefonskoj sekretarici. Do 1987. slijedi više rada na filmu i televiziji, kada zahvaljujući glavnim ulogama u Arizona Junior i TV Dnevnik, postaje priznatom filmskom zvijezdom.

Osvaja pozitivne kritike za tri filma iz 1993. godine, i dvije nominacije za Oscara: uloga u pravnom trileru Tvrtka donosi joj nominaciju za Oscara za nabolju sporednu glumicu a Glasovir, osvaja nagradu za najbolju glumicu.

Karijeru nastavlja u drami-komediji Home for the Holidays (1995.) i trileru Copycat (1995.). Bio je vrlo zapažen njen nastup u Cronenbergovom filmu Crash (1996.), ali i zasjenjen kontroverzama oko tog filma, te je njena uloga zajedljivog anđela u romantičnoj crnoj komediji A Life Less Ordinary (1997.) doživjela sličnu sudbinu. Iduće godine igrala je njujoršku razvedenicu u drami-komediji Living Out Loud, redatelja Richarda LaGravenesea, pored Dannyja DeVita, Queen Latifah, i Martina Donovana, za što je dobila pozitivne kritike. 1990-e je zaokružila manjom ulogom u nezavisnoj filmu Jesus' Son, i drami Woman Wanted (1999.) Kiefera Sutherlanda.

Nakon manje uloge u komediji braće Coen Tko je ovdje lud? (2000.), iste godine glumi u televizijskom filmu Harlan County War, prikazu radničkih borbi rudara u Kentuckyju. Svoj angažman na malom ekranu nastavlja ulogom u sportskoj drami When Billie Beat Bobby (2001.), glumeći čuvenu tenisačicu Billie Jean King u istinitoj priči o egzibicijskom meču s Bobbyjem Riggsom, i kao narator u Eco Challenge New Zealand, prije povratka na film 2002., manjom ulogom u drami Moonlight Mile. Iduće godine osvaja pozitivne kritike za svoj nastup u drami o iskupljenju Levity. 2003., ulogom u hvaljenom filmu Thirteen osvaja nominaciju na Oscara za nabolju sporednu glumicu. 2004., glumila je zajedno s Brittany Murphy u romantičnoj komediji Little Black Book, te je iste godine posudila svoj glas Helen Parr, superheroini u crtanom filmu Izbavitelji. 2005., zajedno s Robinom Williamsom glumi u crnoj komediji The Big White.

Kao izvršna producentica, sebi je osigurala ulogu u dramskoj TV seriji Saving Grace, koja se prikazuje od 2007. Za tu ulogu osvojila je nominaciju za Zlatni globus, dvije nominacije za nagradu udruženja filmskih glumaca i nominaciju za Emmy. 2008. postavljena je njena zvijezda na Hollywood Walk of Fame.

Holly je majka 11-godišnjih blizanaca koje je rodila u 47. godini života.