Inspiriran bluesom, kroz karijeru je mijenjao glazbene stilove; od blues-rocka, psihodeličnog rocka (sa grupom Cream), do reggaea (obrada pjesme "I Shot the Sheriff" koju je napisao Bob Marley). Dvije od njegovih najvećih uspješnica, koje su bile godinama središnjica njegovih scenskih nastupa su "Layla" (koju je snimio s grupom Derek and the Dominos) i blues standard "Crossroads" koju je napisao Robert Johnson.

Eric Clapton je sin tada 16-godišnjakinje Engleskinje i kanadskog vojnika koji je prije njegovog rođenja otišao u rat i po svršetku rata se vratio u Kanadu. Odrastao je s bakom i njezinim drugim mužem, koje je smatrao svojim roditeljima, a majku starijom sestrom. Svoju prvu gitaru (Hoyer) dobio je za 13. rođendan. Bio je neugodno iznenađen koliko je teško naučiti svirati na instrumentu s metalnim žicama zbog lošeg set-upa i gotovo je odustao od sviranja. Usprkos frustracijama, utjecaj bluesa od malih nogu potaknuo ga je na neumorno vježbanje i po nekoliko sati dnevno nakon što je nabavio rabljeni Washburn. Njegova prva električna gitara bila je Kay, kopija Gibsona ES-335. Sa 17 godina, napustivši školu, počeo je nastupati po pubovima u okolici svog rodnog grada, te se uskoro pridružio svojoj prvoj grupi "The Roosters", da bi u listopadu 1963.g. postao član "Yardbirdsa".

Teško je nabrojati sve njegove interpretacije vlastitih i tuđih melodija u kojima su uživale generacije ljudi diljem planete...

"Knockin' on Heaven's Door"
"Layla"
"Someone Like You"
"Lay Down Sally"
"Cocaine"
"Wonderful Tonight"
"I Shot the Sheriff"
"Give Me Strength"
"Tears in Heaven" itd. Skladao je i muziku za filmove Povratak u budučnost te Smrtonosno oružje .

Njegova najveća ovisnost su bile žene.

Davne 1968. Clapton je započeo vezu s Alice Ormsby-Gore koja je tada imala svega 16 godina. Uskoro su počeli živjeti zajedno, a njihovi prijatelji i poznanici koji su ih posjećivali u luksuznoj vili bili su zgroženi njihovim načinom života. "Konzumirali su jedino alkohol, heroin i brzu hranu. Eric je tri godine jeo samo čokoladu"; tvrdio je jedan od njih. Kada je veza 1974. završila, a Alice jebila "neprepoznatljiva". Od nekadašnje ljepotice pretvorila se u "hodajući kostur". Nakon niza skandala i osobnih tragedija, pronađena je mrtva (1995.) u svom domu u Bournemouthu. Imala je 42 godine.

Nakon veze s Alice, Clapton je, kako stoji u njegovoj biografiji, "s heroina prešao na alkohol", a nedugo potom započeo je vezu s Pattie Boyd, koja je bila u braku s njegovim tada najboljim prijateljem, Georgeom Harrisonom. Kasnije se ispostavilo da su Clapton i Pattie vezu započeli puno prije 1975., kada su se u javnosti pojavili kao par, je jer on pjesmu "Layla", koja je izašla 1970., posvetio upravo njoj. Veza s Pattie došla je u pitanje kada je ga ona, na povratku s puta, zatekla u njihovu domu s manekenkom Jenny McLean. Patti je navodno počela dramiti, zatečena prizorom, na što joj je Clapton rekao: "Zar ne vidiš da sam zaljubljen u nju? Odjebi".

Njegova je nova supruga otkrila da ju vara s istom onom manekenkom, Jenny McLean. Ostali su u braku, no 1985. Clapton joj je priznao da ima aferu s talijanskom manekenkom Lory Del Santo, s kojom, uz to, čeka i dijete. Patti se, tvrde njihovi poznanici, godinama oporavljala od prekida, a Clapton je s Lory Del Santo dobio sina Conora, koji je poginuo 1991. Tragediju koja ga je pogodila Clapton je prenio u dirljivu "Tears in Heaven"

Clapton navodno ima i kćer iz veze s Yvonne Kelly. Clapton je imao i burne afere s mnogim poznatim ljepoticama, između ostaloga, i s Naomi Campbell, Sharon Stone i Sheryl Crow koja mu je posvetila stvar "My Favourite Mistake". Danas je u braku s 38-godišnjom Melijom McEnery, bivšom direktoricom prodaje u Armaniju, s kojom ima tri kćeri.