Hoffman je rođen u Fairportu, država New York. Otac Gordon, bio je izvršni direktor kompanije Xerox, a majka, Marilyn aktivistica za građanska prava, pravnica i sutkinja suda za obiteljsko pravo. Njegovi roditelji su se razveli kada je Hoffmanu bilo devet godina, pa su on i njegove dvije sestre i jedan brat ostali s majkom. Iako je njegov početni interes bio vezan za sport, ozljeda vrata ga je spriječila u ambicijama hrvačkog sporta i on se pridružio glumačkoj grupi na ohrabrenje majke. Proveo je ljeto u kazališnom kampu Circle in the Square i studirao dramu na New York University Tisch School of the Arts. Diplomirao je 1989, ali odlazi na rehabilitaciju u borbi protiv alkoholizma i ovisnosti od droga, uoči samog početka njegove profesionalne glumačke karijere. Posljednji put je bio na rehabilitaciji u 2013. godine.

Prva prilika da se dokaže kao glumac pružila mu se za ulogu u Al Pacinovom filmu Miris žene (1992), za koji je Hoffman imao audiciju pet puta. Privukao je pažnju Paula Thomasa Andersona, koji ga je ubacio da glumi kockara u filmu Hard Eight (1996). Sa istim režiserom je snimio film Boogie Nights što je bilo posebno značajno za cementiranje saradnje Hoffmana sa piscem-režiserom Andersonom. To je bilo Hoffmanovo najveće i najplodonosnije partnerstvo, u rasponu u svih osim jednog od šest Andersonovih filmova. Vrlo brzo se pročulo da je Hoffman bio glumac koji može donijeti boju i vitalnost bilo kojem filmu. On je bio jedan od članova ekipe lovaca na tornado u filmu Twister (1996), u produkciji Stevena Spielberga. U samo nekoliko scena on je portretirao zreli, odvratni život ulizivačkog funkcionera u filmu braće Coen Veliki Lebowski.

Odjednom Hoffman je bio svuda! Njegovo ime na popisu glumaca filma postalo je pouzdan pokazatelj da, kako god loš bio film, u najmanju ruku pojaviti će se njegova ekscentrična ili abrazivna komponenta, što je bio slučaj sa filmom Patch Adams (1999). Imao je filmski kameo kao muzički novinar Lester Bangs u filmu Almost Famous (2000). 2002. je odigrao izgubljenog udovca u Love Liza, koji je napisao njegov brat Gordy, i zatim iste godine portretira nježnog nastavnika koji pobuđuje pažnju studenta u jednom od filmova Spikea Lee-a 25th Hour. U filmu Hladna planina, imao je malu ulogu kao ozloglašeni svećenik tokom Američkog građanskog rata; bio je to Hoffmanov drugi film sa britanskim režiserom Anthonyjem Minghellom (nakon filma Talentovani gospodin Ripley), dok mu je komedija Bena Stillera Along Came Polly (2004) obezbijedila kratki izlet u široki svijet velikih žurki.

Njegov uspjeh sa filmom Capote utro mu je put ka većim i više nijansiranim ulogama, kao što je uloga negativca u filmu Nemoguća misija 3. Imao je upečatljivu ulogu 2007. kao dirljivi i zabavni jedan od braće i sestara koji se brinu za roditelja s demencijom u filmu The Savages, te robusnog ciničnog agenta CIA u filmu Rat Charlieja Wilsona.

Najbolje od svega je bila njegova bestijalna uloga poslušnog maloumnika koji nagovori brata da mu se pridruži u pljački draguljarnice roditelja u Sidney Lumetovom čudnom, melanholičnom trileru Dok vrag ne sazna da si mrtav.

U adaptaciji brodvejskog hita Sumnja, igrao je svećenika koji možda jest a možda i nije zlostavljao ministranta. Jedno od visokih dostignuća, je njegov nastup u filmu Synecdoche, New York (2008), koji je napisao i režirao Charlie Kaufman. Dominirajući filmom, Hoffman igra kazališnog režisera koji koristi stipendiju MacArthur za montiranje detaljne verzije vlastitog  života.

Kao blistavi američki D.J., donio je malo ozbiljnosti Richard Curtisovoj neuspješnoj komediji Brod koji se potresao. Zatim je glumio s Georgeom Clooneyjem u političkom trileru Martovske ide i s Bradom Pittom u hvaljenoj sportskoj drami Moneyball, oba filma snimljena 2011. Pojavljuje se kao muzičar sa bračnim problemima u filmu iz 2012. A Late Quartet. Nakon što se pojavio u drugom filmu serija Hunger Games, Catching Fire (2013), on je prešao na treći i četvrti dio, Mockingjay prvi i drugio dio; tvrdi se da je gotovo završio sve scene prije njegove smrti.

Umro je 2. veljače 2014. od predoziranja mješavinom heroina, kokaina, amfetamina i benzodiazepina.