Rafael je bio sin zlatara i kipara Giovannija Santija koji je radio za humanista i ljubitelja umjetnosti, vojvodu Urbina, Federica III u čijoj palači je Rafael i rođen. Rafaelov stric bio je slavni arhitekt Donato Bramante.

Vodio je "nomadski" život, radio je u raznim centrima u sjevernoj Italiji, ali je proveo dobar dio vremena u Firenci, možda oko 1504. Rafaelov rad dijeli se u tri razdoblja: urbinsko, firentinsko i  rimsko. U Rimu je stvorio svoja najveća slikarska djela - freske u Vatikanu. 

Rafaelo je bio najznamenitiji slikar madona, među kojima se svojom piramidalnom kompozicijom ističe Madona sa češljugarom. Likovima madona stvarao je idealan tip ženske ljepote, ali istodobno je slikao ne samo idealne, nego je portretirao i konkretne likove. 
Nakon Bramanteove smrti Rafaelo postaje glavni arhitekt bazilike Sv. Petra u Rimu. Od njegovih je zamisli, međutim, malo sačuvano. Među ostvarenim arhitektonskim djelima treba istaknuti Vilu Madame u Rimu.

Od jeseni 1504. Rafael je radio u Firenci na svojim prvim slikama. U početku slika prve Bogorodice, a dolaskom u Firencu na njega utječu toskanski majstori, te radi velike oltarne slike Bogorodice s djetetom, djelomice u pejzažnim ambijentima... Upoznaje se s radovima ondašnjih slikara, Leonarda da Vincija, Andree del Sarta, Michelangela i Bartolomea. Namjeravao je ostati nekoliko mjeseci i da prouči radove tih slikara, međutim ostaje četiri godine. U tom vremenu nastaju njegove poznate slike Bogorodice: Madonna u zelenom (1505, Sveta Obitelj (1507), Vjenčanje Djevice (1504.).

Krajem 1508. po preporuci svog strica Bramantea,  Rafael dobija poziv od pape Julija II. da dođe u Rim kako bi ukrasio privatne odaje sa freskama u Vatikanu. Oslikao je tri odaje u Vatikanu freskama s povijesnim, mitološkim, alegorijskim i biblijskim temama (Rafaelove sobe). Devet godina je radio na te tri čekaonice (Stanze) u Vatikanu: od 1509. - 1511. na prvoj sali Stanza della Segnatura, od 1511. - 1514. Stanza d'Eliodoro, te od 1514. - 1517. Stanza dell'Incendio di Borgo.

Leonardo da Vinci postao je Rafaelov blizak prijatelj, iako više od trideset godina stariji od njega. Michelangelo, koji je također bio u Rimu u tom razdoblju, bio je stariji od Rafaela samo osam godina. Rafael je upoznao i Michelangela dok on je oslikavao svod Sikstinske kapele. Michelangelo nije volio Leonarda, a kad je došao u Rim, Rafaela voli još i manje, pripisujući mu razne zavjere. Kada mu je bilo oko 50 godina, Micehalangelo je javno priznao da je homoseksualac. Taj javni istup predstavljao je iznimnu hrabrost u doba kad su ljude spaljivali zbog sodomije. 

Kroz poznanstvo sa Sebastijanom del Piombom, koji je također u to vrijeme radio u Rimu, Rafael se upoznaje sa venecijanskim slikarstvom. Kod svih fresaka koje je Rafael izveo za Vatikan, pomagali su mu učenici iz njegove radionice kao i ostali suradnici koje je zaposlio. Tijekom radova na stanzama umire papa Julije II. i papa postaje Giovanni de Medici pod imenom Lav X. I novi papa je također bio privržen Rafaelu i nakon smrti Bramantea proglašen je za nasljednika, i već 1. travnja  iste godine Rafael postaje arhitekt i izvođač radova na bazilici Sv. Petra.

1515. Rafael postaje konzervator antičkih spomenika u Rimu.

Na veliki petak 6. travnja 1520., u 37. godini života Rafael umire od neprekidne visoke temperature. Navodno ju je dobio od iscrpljenosti nakon jedne strastvene noći s "Fornarinom" koju je tako obožavao da je živjela uz njega u palači koju je oslikavao.

Pokopan je uz velike počasti, a sahranjen je u Panteonu.

A.D.Brkić